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  • 07.12.2017
  • von Sascha Karberg

DNS als Medikament: Die erste Gentherapie für Bluterkranke

von Sascha Karberg

Erhoffte Heilung. Bluterkranke könnten vom ständigen Spritzen von Gerinnungsfaktoren befreit werden. Fraglich ist nur, wie lange die neue Gentherapie wirkt. Foto: Getty Images/iStockphoto

In einer Studie haben US-Forscher zehn Patienten mit Hämophilie die Erbinformation für einen Blutgerinnungsstoff in die Leber geschleust. Acht half das.

Die „Königliche Krankheit“, die Hämophilie, war für Genforscher schon immer etwas Besonderes. Nicht zuletzt deshalb, weil die seit biblischen Zeiten bekannte Blutgerinnungsschwäche durch das englische Königshaus eine rege öffentliche Aufmerksamkeit genoss: Königin Victoria hatte den ursächlichen Gendefekt an ihre Nachkommen weitergegeben und im preußisch, russischen und spanischen Adel verbreitet. Viele litten und starben daran, auch Victorias Sohn Prinz Leopold, dessen Blutung nach einer Kopfverletzung die Ärzte nicht mehr stillen konnten.

200.000 Euro pro Patient und Jahr

Dieses Schicksal müssen Bluter heute nicht mehr fürchten, seit Genetiker die Gene und Eiweiße identifiziert haben, die das Gerinnen des Blutes und den Verschluss von Wunden bewerkstelligen. Diese Gerinnungsfaktoren – etwa Faktor VIII, der bei 80 Prozent der Bluter fehlt, oder Faktor IX – können inzwischen künstlich in Zellkulturen hergestellt werden. Allerdings müssen sie mehrmals pro Woche in die Venen gespritzt werden. Erst seit Kurzem gibt es Methoden, mit denen nur alle sieben bis zehn Tage eine Infusion nötig ist. Ein normales Leben ist das nicht. Zumal sich bei manchen Patienten das Immunsystem gegen das „fremde“ Eiweiß wendet. Und auch die Kosten dieser Behandlung sind mit etwa 200.000 Euro pro Jahr und Patient hoch.

Der Anreiz ist also groß, die „Königliche Krankheit“ an der Wurzel zu packen und das defekte Gen in den Leberzellen durch ein intaktes zu ersetzen. Seit Jahrzehnten versuchen sich Forscher an solchen Gentherapien. In einer Studie am Children’s Hospital in Philadelphia, USA, finanziert vom Pharmakonzern Pfizer und der Biotechfirma Sparks, scheint ebendas nun gelungen zu sein.

Ein Turbo-Gen produziert mehr Gerinnungsstoffe

Ähnliche Versuche hatte es schon in den vergangenen Jahren gegeben. Doch diesmal hatte das Team um die Ärztin Lindsey George einige entscheidende Veränderungen vorgenommen. Bislang hatte es nicht ausgereicht, einfach nur das intakte Gen in die Leberzellen zu schleusen. Weil die Genfähren nie alle Zellen erreichen, wird zu wenig Gerinnungsfaktor gebildet, um Blutungen schnell genug zu stoppen. Deshalb verwendete George eine besondere Genvariante, die eine „Padua“-Version des Faktors IX produziert. Sie lässt das Blut bis zu zwölf Mal schneller gerinnen. Außerdem verknüpfte George das Gen mit einer Art Dimmer, der es in Leberzellen (und nur dort) besonders stark einschaltet. Dieses Erbgutkonstrukt verpackte George dann in Viren, die hauptsächlich Leberzellen befallen – Adeno-assoziierte Viren (AAV). Sie gelten ohnehin als harmlos für Menschen, sind aber noch dazu so verändert, dass sie nur noch als Transportvehikel dienen.

Mit einer einzigen Infusion schleuste George diese Viren in den Körper von zehn Blutern mit Hämophilie des Typs B. Ihnen fehlt der Gerinnungsfaktor IX, der ihnen nun über die AAV-Vehikel wie eine neue App aufs Smartphone in die Leberzellen hochgeladen werden sollte. Und tatsächlich mussten acht der zehn Patienten, die bis zu 78 Wochen nach der Gentherapie beobachtet wurden, keine Gerinnungsfaktoren mehr gespritzt werden. Während die Patientengruppe unter durchschnittlich elf Blutungen pro Jahr litt, waren es im Zeitraum danach nur durchschnittlich 0,4. Bei neun Patienten stellte George überhaupt keine Blutungen mehr fest.

Weniger Viren nötig für den Gentransport

Das Besondere an dieser Gentherapie sei, dass etwa ein Drittel der normalen Gerinnungsfähigkeit des Blutes wiederhergestellt worden sei, schreibt Matthew Porteus, ein Gentherapie-Spezialist der Stanford-Universität, in einem Kommentar im Fachblatt „NEJM“, in dem auch die Studie am Donnerstag veröffentlicht wurde. Das sei auf die eingeschleuste „Padua“-Variante zurückzuführen. Denn bisher mussten Forscher besonders viele Viren mit Genkonstrukten beladen und in die Leberzellen der Patienten bringen, um vergleichbar große Mengen von Faktor IX im Blut zu erreichen. Doch zu viele Viren rufen das Immunsystem auf den Plan. Es greift die Eindringlinge an und tötet auch die Zellen ab, in denen die Viren ihre kostbare Genfracht abgeladen haben. Das hyperaktive „Padua“-Gen ermöglichte es George, die Menge an Viren zu reduzieren – auf „nur“ 500 Milliarden pro Kilogramm Körpergewicht. Tatsächlich blieb das Immunsystem bei acht Patienten ruhig. Nur bei zweien mussten die Forscher mit Cortison eingreifen, um die gentechnisch veränderten Leberzellen vor der Körperabwehr zu schützen.

„Ein toller Erfolg“, kommentiert Toni Cathomen, Gentherapie-Experte an der Universität Freiburg, die Arbeit der Kollegin in Philadelphia. Da acht der zehn Patienten so viel Faktor IX im Blut haben, dass sie den Stoff nicht mehr spritzen müssen, könne man sogar von „Heilung“ sprechen. „Aber es bleibt abzuwarten, ob der Effekt anhalten wird.“

Langzeitwirkung muss erst noch getestet werden

Schon oft mussten Gentherapeuten beobachten, dass die eingeschleusten Gene die Arbeit nach Jahren unvermittelt einstellten. „Bei AAV-Gentherapien im Auge war nach etwa ein bis zwei Jahren eine deutliche Abschwächung der Genaktivität zu beobachten“, sagt Burghardt Wittig, Gentherapie-Spezialist an der Freien Universität Berlin und Gründer der Berliner Biotechfirma Mologen. Aber selbst das wäre ein Erfolg für die Patienten, denn die Ersatztherapie mit Gerinnungsfaktoren habe viele Nebenwirkungen und könne Blutungen und schmerzhafte Entzündungen in den Gelenken nicht völlig verhindern. „Wenn man diese Menschen mit solch einer Gentherapie über ein oder zwei Jahre klinisch beschwerdefrei halten könnte, dann wäre das ein nicht zu unterschätzender Erfolg“, sagt Wittig.

Toni Cathomen ist sogar zuversichtlich, dass AAV-vermittelte Gentherapien in der Leber länger wirken könnten – bis zu acht Jahre, darauf deuten Langzeitstudien hin. Das liege daran, dass Leberzellen sich kaum teilen, weshalb die Genkonstrukte nicht verloren gehen. In anderen Zelltypen passiere das schneller, weil AAV-Viren ihre Genfracht in der Regel nicht ins menschliche Erbgut einbauen, sodass sie bei der Zellteilung verloren gehen.

Trotz aller Euphorie, dass es für Bluter nun bald eine Therapie geben könnte, die ein normales, infusionsfreies Leben ermöglicht – zwei Probleme bleiben.

Nicht alle Bluter profitieren

So reagiert das Immunsystem von etwa einem Drittel der Bevölkerung auf Adenoassoziierte Viren – das gilt auch für Bluter. Für dieses Drittel ist die Gentherapie ungeeignet, die Viren würden sofort attackiert. Zweitens gibt es Anzeichen dafür, dass AAV-Erbgut mitunter doch ins das menschliche Genom eingebaut wird. Wenn das eine Region ohne Gene trifft, kann das den positiven Effekt haben, dass das heilende Faktor-IX-Gen dann sicher und für immer in den Zellen sitzt. Doch was, wenn dabei ein wichtiges Gen zerstört wird? Aufgrund dessen wird AAV derzeit sogar als Auslöser von Leberkrebs diskutiert, sagt Wittig.

Wie so oft werden auch hier erst gründliche Langzeitstudien mit vielen Patienten zeigen, wie sicher und wirksam Gentherapien gegen die „Königliche Krankheit“ sind.

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